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Ramucirumab più Docetaxel versus placebo più Docetaxel nei pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico dopo terapia a base di Platino: studio RANGE, sopravvivenza globale e risultati aggiornati

Ramucirumab ( Cyramza ), un antagonista IgG1 del recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare ( VEGFR-2 ), più Docetaxel è stato precedentemente segnalato per migliorare la sopravvivenza libera da progressione nel carcinoma uroteliale avanzato refrattario al Platino.

E' stato riportato l'endpoint secondario dei risultati di sopravvivenza globale ( OS ) per lo studio RANGE.

È stato condotto uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco, in pazienti con carcinoma uroteliale avanzato o metastatico che sono progrediti durante o dopo la chemioterapia a base di Platino.
I pazienti sono stati arruolati da 124 ospedali, cliniche e centri accademici in 23 Paesi.
Il trattamento precedente con un inibitore del checkpoint immunitario era permesso.

I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere Ramucirumab per via endovenosa 10 mg/kg oppure placebo 10 mg/kg di volume equivalente seguito da Docetaxel per via endovenosa 75 mg/m2 ( 60 mg/m2 in Corea, Taiwan e Giappone ) il primo giorno di un ciclo di 21 giorni.

Il trattamento è continuato fino a quando non sono stati soddisfatti progressione della malattia, tossicità inaccettabile o altri criteri di sospensione.
La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica, ECOG performance status e metastasi viscerali.

La sopravvivenza libera da progressione [ PFS ] ( endpoint primario ) e la sopravvivenza globale ( endpoint secondario chiave ) sono state valutate nella popolazione intention-to-treat.

Tra il 2015 e il 2017, 530 pazienti sono stati assegnati in modo casuale a Ramucirumab più Docetaxel ( n=263 ) oppure placebo più Docetaxel ( n=267 ) e comprendevano la popolazione intention-to-treat.
Alla chiusura del database nel 2018, per l'analisi di sopravvivenza globale finale, il follow-up mediano era di 7.4 mesi.

Nella analisi di sensibilità della sopravvivenza libera da progressione valutata dallo sperimentatore al blocco globale del database di sopravvivenza, la sopravvivenza libera da progressione mediana è rimasta significativamente migliorata con Ramucirumab rispetto al placebo ( 4.1 mesi vs 2.8 mesi; hazard ratio, HR 0.696, P=0.0002 ).

La sopravvivenza globale mediana è stata di 9.4 mesi nel gruppo Ramucirumab rispetto a 7.9 mesi nel gruppo placebo ( HR stratificato 0.887, P=0.25 ).

Eventi avversi emergenti dal trattamento correlati al trattamento di grado 3 o peggiore nel 5% o più dei pazienti e con una incidenza superiore del 2% con Ramucirumab rispetto al placebo sono stati: neutropenia febbrile ( 24 su 258 pazienti, 9%, nel gruppo Ramucirumab vs 16 su 265 pazienti, 6%, nel gruppo placebo ) e neutropenia ( 17 su 258, 7%, vs 6 su 265, 2% ).

Gli eventi avversi gravi sono stati simili tra i gruppi ( 112 su 258 pazienti, 43%, nel gruppo Ramucirumab vs 107 su 265 pazienti, 40%, nel gruppo placebo ).
Eventi avversi correlati al trattamento in studio e che hanno portato alla morte si sono verificati in 8 pazienti ( 3% ) nel gruppo Ramucirumab rispetto a 5 pazienti ( 2% ) nel gruppo placebo.

Ulteriori follow-up supportano il fatto che Ramucirumab e Docetaxel migliorano significativamente la sopravvivenza libera da progressione, senza un miglioramento significativo della sopravvivenza globale, per i pazienti con carcinoma uroteliale avanzato refrattario al Platino.
Il beneficio clinicamente significativo potrebbe essere limitato in una popolazione non-selezionata. ( Xagena2020 )

Petrylak DP et al, Lancet Oncology 2020; 21: 105-120

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